SCIENCE AND PHILOSOPHY OF BIOSYSTEM

合成生物学与转基因系统生物技术

Synthetic Biology and Systems Transgenic Biotechnology

曾(杰)邦哲

Bangzhe J. Zeng


    二十一世纪的科技与产业革命将诞生于系统生物科学与工程的领域,也就是生物系统分析学(biosystem analysis)与人工生物系统(artificial biosystem),以及天然生物系统与人工生物系统的泛进化理论(pan-evolution theory)研究与发展。生物系统的系统生物学理论研究与工程应用,从系统论、控制论、协同论、突变论、信息论等对生物系统的分析与综合到非平衡热动力学、分维几何学等理论研究与基因重组、转基因生物、细胞仿生学、生物分子计算机、纳米机器等方向发展。
    生物科学与技术的发展,经历了两条路径而又走向汇合:一是从生态学、行为学、生理学、生物物理学走向的控制论、信息论和系统论,乃至于从动物与机器的通讯行为研究、神经系统的反馈调控发展到了系统科学、计算机科学的理论;二是从生理学、组织胚胎学、细胞遗传学、生物化学等走向了分子生物学、转基因动物学、基因生物技术、纳米生物技术等;随着系统生物科学的概念建立,基因分析、克隆、表达的研究发展到基因组、蛋白质组、代谢组等规模化高通量分子生物技术的发展,从上下两者正在走向整合。
    系统生物科学与工程,一直是将来也是沿着有机体哲学、综合哲学、系统科学(先有系统工程)、生物系统哲学、系统生物科学的方向发展,从生物进化系统生物学(BJ. Zeng)、生物计算系统生物学(H.Hitano)和生物技术系统生物学(L.Hood)三个方向带动了系统生物学(学科诞生于1993年以前)研究与发展的全球化趋势。技术发明是科学发展的前提,技术带来理论科学的发展,生物计算、生物信息学和组学生物技术、纳米分析技术也带来技术产业的发展。
一、系统生物技术与人工生物系统
    从系统生物科学的规模化组学生物技术、系统的建型计算机生物信息学,到生物系统的结构、生物系统动力学与生物系统的图式形成,从分子结构图式、信号传导网络、细胞形态类型到器官组织结构,形成了研究生物系统的结构、图式、合成的生物学与遗传学。图式(diagram)逻辑是一门学科,生物形态发生是从图灵时代就开始的系统科学课题,还现代心理学开始于格式达的认知图式、计算机认知模式(pattern)研究。在国际上,以系统生物科学与工程网(WABSE)、系统生物学国际会议(ICSB)、系统生物学研究所(ISB)的创建为标记,二十一世纪整个系统生物科学的时代已经到来。
    二十世纪贝塔朗菲(L.Von.Bertalanffy)创立系统论和理论生物学,开拓了系统生物科学的发展(Maelzer DA. 1965),系统生态学(Van Dyne GM.1966)、系统生理学(Sagawa K.1973)、系统心理学(system/systematic psychology, Parry J.B.1958/Edward B.Titchener1929)、系统生物医学(Kamada T.1992)、系统生物学(Zieglgansberger W,Tolle TR.1993)、系统生物工程与系统遗传学(Zeng BJ.1994)的学科概念先后建立,总称为系统生物科学。
    中国科学院曾(杰)邦哲,1994年发表生物系统的泛进化理论、系统遗传学(system genetics)和系统生物工程(system bio-engineering)的概念与方法,并阐述于1993 - 1996年和2003年等国际会议,1997年开始信号传导网络、基因表达调控、药物筛选与细胞发生系统动力学研究,1999年在德国创建系统生物科学与工程网,广泛连接相关网络(系统科学、分维数学、计算机科学、纳米科学等),并于Nature等刊物发布了信息。启迪于坎农的《躯体的智慧》,源自1983年“感官的生态适应”(发表于厦门大学学生刊物《嫩苗》)和“生物体的结构、功能与演变”(自然辩证法课论文),1994年《结构论:泛进化理论》阐述了生物自组织信息系统的结构、功能与发生演变和系统生物工程、系统医药学等发展趋势,以及采用系统方法对生物系统的实验、计算和工程研究与应用的概念。
    日本Sony公司Kitano1999年于国际会议(Hamamatsu Photonics Symposium)和2002年刊物(Science)发表论文,以及2000年创办第1届国际系统生物学会议。L.Hood院士继承了爱迪生的研究所模式于2000年创建第1家系统生物学研究所,2001年发表系统生物学论文(Annu Rev Genomics Hum Genet)。2005年Cambien F与Tiret L的系统遗传学(system genetics)论文研究动脉硬化的系统多基因表达调控。日本H.Kitano的计算生物信息学、美国L.Hood的高通量分子生物技术,必然走到生物系统稳态形成与进化的同一个研究方向上来,比如,Kitano在Nature系列刊物发表的最新文章从坎农的稳态机理、形态发生到稳态涨落的数学分析 - 普利高津的非平衡热动力学。
    1992年,中国曾(杰)邦哲从中、西医学比较研究提出经络系统的神经、内分泌调控机能结构与分子、细胞、器官稳态的振荡器模型 - 神经与基因系统调控的振荡器模型。生物系统从基因表达的转录因子反馈调控的时间节律、细胞周期的发生动力学到神经网络系统与器官稳态系统,遗传机器(genetic machine)与生物系统的形态发生原理,以及基因组稳态涨落的非平衡热动力学,构成系统、图式(pattern)遗传学的重要内容。
    从生物技术上,美国L.Hood院士发明DNA和蛋白质合成、测序仪器,以及与基因芯片有关的技术是偏向于生物的基因组、蛋白质组、代谢组的分子生物技术。日本SONY公司H. Kitano及其合作伙伴Keio大学M.Tomita教授对e-cell模型、计算生物信息模型的研究,是偏向于生物信息学、计算机软件设计、生物数据模型。(1996年、1999年Zeng BJ因国际会议与L.Hood、M.Tomita有通信)
    从目前的资料看,整个领域仍然处于概念化时期,将传统的分子生物技术、生物信息学、计算生物学、细胞信号传导进行概念性探索。系统方法是要找出一个一个的分子网络“系统”及彼此之间相互关系的结构,不可能同时研究整个细胞内的所有各种各样的生物分子。对生物信息系统研究的关键是分层次界定相对独立的系统,对复杂生物系统的逻辑分析,从而到达使复杂系统研究成为可能。
    生物系统的结构发生 -“图式”形成的非线性(系统)细胞动力学、图式遗传学研究,探讨系统科学的结构逻辑、生物形态的系统动力学、生物系统的工程应用。生物系统分析学(biosystem analytics)的原理与应用,研究基因组智能(genomic intelligence)和人工生命系统(artificial biosystem),将带来系统生物工程 - 工程生物体(多基因系统蓝图设计)和智能机器人(纳米生物有机材料装配)的时代。   
二、系统生物医学与医药生物技术
    中医药炼丹实践、本草纲目分类学对近代林耐生物分类学和罗吉尔.培根的医疗化学实验方法作出了贡献。罗吉尔.培根融合希腊哲学与中国实践经验两种传统,诞生了医疗化学的实验传统,从而形成了实验医药学,经弗兰西斯.培根的理论阐述发展成为归纳方法论和实证科学范式。近代医学革命来自血液循环的发现,其实是重新发现,因中医学已经有血液循环的概念。
    从研究生态系统、坎农的体液稳态原理发展了最早的系统思维,维纳发展了控制论,还艾什比从大脑生理学创立的稳态模型类似于中医的五行相生相克模型。贝塔郎菲创立一般系统论和理论生物学后,系统生态学、系统生理学、系统生物医学、系统生物学、系统生物工程(1994年)和系统遗传学(1994年)等学科概念先后形成,从而导致了系统医药学的诞生。
    综合、有机哲学,在系统、综合科学的诞生之前已经形成了,那就是19世纪未和20世纪初斯宾塞的综合(synthetic)哲学,以及怀德海的有机哲学、罗素的哲学分析与综合等,还这一定程度受到中国哲学的影响。当中国科学哲学届在二十世纪80年代末、90年代初讨论综合哲学、系统科学和中国哲学、传统中医药学时,就会导致思考生物系统的研究与应用开发。
    1992年4月在广州,中国自然辩证法研究会和《医学与哲学》杂志社举办了首届中西医学比较研究学术研讨会,会议主要讨论西方综合(社会、心理、生物)医学模式的形成与中医药发展的危机与机遇,曾(杰)邦哲的论文(后编入1994年5月《结构论》)讨论了中西医学融合形成系统心理学以及实验和系统医药学的范式。
    1992年国际上出版了Titchener的系统心理学(70-80年代文稿),1992年Kamada T.发表了系统生物医学概念,1993年Zieglgansberger W和Tolle TR论述了系统生物学(systems biology)的神经生物学与病理学应用。二十一世纪伊始,系统生物学和系统医学的研究机构纷纷建立,从而医学步入了系统医药学的时代,并将带来中医药现代化和产业规模化的巨大前景。
    至于更早的怀得海的有机哲学及后来的综合哲学思潮,然后是系统科学诞生后的系统哲学研究,不无开始于生物体的机理研究,之所以中医药、周易哲学等有深刻但为初级的系统思维,那就是因为其本身就来自生物机体的机能或生理原理的模型化研究;所以,中西医药必然可以走向统一的未来系统生物医药学,它即不是现代的西医,也不是过去的中医学,还是未来的全球化医学。主导创新这个系统医药学的新科学技术领域,并成为医疗、工业实践可行的新概念、理论、技术和方法及产业化模式,就决定了在未来科技、产业的主导地位。
三、合成生物学与转基因生物技术
    人类改造自然界的生物种群,始于人工筛选育种,继而人工杂交、人工诱变与基因技术等。80年代,中国科学家朱作言国际上首先研制成功了转基因鱼。90年代,中国国内成功研制了转基因羊。动物克隆 –无性生殖技术,开始于1938年德国科学家施佩曼的蝾螈受精卵结扎实验。1961年中国科学家朱洗采用人工刺激蟾蜍成熟卵,成功研究了两栖类人工单性生殖。1962年,英国科学家J. B. Gurdon,采用核移植法成功培育了非洲爪蟾成体。1980年,美国生物学家P. C. Hoppe和日内瓦超微型外科专家K.I. Illmense,用胚泡细胞核移植方法成功繁育了小鼠。1997年英国I. Wilmut等,用绵羊乳腺细胞的细胞核移植到去细胞核的卵细胞中,成功得到了克隆羊“多莉”。
    1993年英国罗斯林研究所Sang博士研究禽类蛋黄表达系统,在鸡蛋的蛋黄里表达了外源蛋白质,由于蛋黄蛋白质是在肝脏细胞表达的蛋白质,而且含量不高;因此,1994年中国曾(杰)邦哲提出禽类输卵管生物反应器(oviduct bioreactor)概念、方法与技术,在国际上最早开展采用蛋清蛋白质基因侧翼序列表达外源药用蛋白质的研究计划(Glodegg Plan)。1996年创办第1届国际转基因学术研讨会期间,曾邦哲(秘书长)与加拿大、美国、英国、日本有关转基因禽类实验室联系,国际上当时没有人开展输卵管生物反应器项目,随后与美国Avigenics公司和Georgia大学R.Ivarie教授探讨了合作研究,但1997年曾邦哲去了以色列,1998年美国Avigenics公司开展了规模化投资与研究开发。2002年后国际国内掀起了输卵管生物反应器的研究开发热潮,2003年Science发表了评述Gloden Egg的文章。目前,国际上已有十多家前景看好的公司以输卵管生物反应器作为拳头开发产品,约2003年英国罗斯林研究所也创建了公司,并由Sang博士主持课题,从而转向了输卵管生物反应器。输卵管生物反应器将成为继哺乳动物乳腺生物反应器后最具发展前景的动物生物反应器。
    二十一世纪的整个产业结构,将转型为系统生物工程的(心智)生物-(化学)物理联盟工业模式,也就是机器制造的生物系统原理(进化计算、遗传计算等)、机器的生物材料(纳米生物分子、工程生物材料等)和基因工程生物体。系统(system)、整合(integrative)、合成(synthetic)生物学及其工程和医学应用,国际上明确表述了生物系统分析学和人工生物系统(artificial biological systems)的理念。
    1994年曾(杰)邦哲提出系统生物工程(systems bio-engineering)的理念是仿生学与遗传学的整合,也就是发展遗传工程的仿生学、人工设计物种、生物电脑。人工基因重组、转基因技术是自然重组、基因转移的模仿,还天然药物分子、生物高分子的人工合成是分子水平的仿生,人工神经元、神经网络、细胞自动机(cell automation)是细胞系统水平的仿生,随着单基因遗传学、单基因转移发展到多基因系统调控研究的系统遗传学(system genetics),多基因的转移技术诞生了合成生物学(synthetic biology)。
    合成生物学就是要改变过去的单基因转移技术,开创综合集成的基因链乃至整个基因蓝图设计,最终实现人工生物系统的制造。合成生物学最早为Barbara Hobom1980年提出来表述DNA重组技术,2000年又由Eric Kool在美国化学学会年会上提出,目前用来表述生物仿生化学、重新设计生物或人工生物系统的研究。合成或综合(synthetic)生物学,显然开创了对转基因动物从单基因研究到系统生物工程多基因研究的转型,也显然找到了遗传工程与纳米生物技术、仿生工程的结合点。纳米生物技术(nano-biotechnology)、生物计算(bio–computation)、DNA计算机技术的系统生物工程发展,仿生学已经全面发展到一个从分子、细胞到器官的人工生物系统(artificial biosystem)开发的时代。(2007年11月12日)

© SysBioEng Structurity Bulletin All Rights Reserved.