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系统生物工程与产业化
Industrialization of System Biological Engineering

   
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Synthetic Biosystems Industrials: Design of Artificial Nano-Biosystems
合成生物系统产业:人工设计纳米生命系统

曾(杰)邦哲

摘要:生物发育与机体生理活动是基因组程序化表达与调控过程,基因到蛋白质的调控与信息编码是ATGC四进制,蛋白质编码区每3碱基对应1个氨基酸,一串氨基酸构成一个蛋白质功能域,系列蛋白质与基因网络形成细胞信号传导路径,人工设计特定功能的基因与蛋白质及其相互作用复合体系统,可以制造具有人为目的性的纳米生物机器,并采用不育系防止人工生命系统扩散到自然生态圈。生物系统的研究与开发,将形成新一代生物技术与经济,系统生物学与合成生物学的发展席卷全球,将导致21世纪的人工生命系统设计与产业化。

关键词:计算遗传信息 纳米生物器件 转基因反应器 药物分子筛选 非繁殖生命体

引言

21世纪伊始,国际系统生物学、合成生物学的研究开发机构与企业纷纷建立,系统生物科学与工程的发展已经席卷全球。欧美国家决策机构纷纷制定教育、科研、产业改革政策,中国出台了基因生物技术、系统医药学开发中医药产业现代化的重大立项与决策。英国从纺织业规模化生产和蒸汽机发明与应用开启了工业革命,第二次工业革命带来了电气化、电话和有机化工等产业。2007年,英国皇家工程院生物工程、生物医药工程学主席R.I.Kitney院士称系统生物学与合成生物学偶合将产生第三次产业革命。
20世纪贝达郎菲奠基了系统科学,从60年代到90年代先后形成了系统生态学、系统生理学、系统心理学、系统生物医学、系统生物学的概念与方法[1],与此同时计算机科学、微电子技术和分子遗传学、生物技术飞速发展。90年代从基因与神经双向调控发育过程到细胞信号传导与基因表达调控的研究,中国科学家曾杰(邦哲)的《结构论 – 泛进化理论》阐述了系统的结构逻辑及系统生物工程、系统医药学、系统心理学与系统(结构-图式)遗传学(systems genetics)等概念与原理[2-3],并于1999年在德国创建系统生物科学与工程网。1980年Barbara Hobom提出合成生物学的概念表述DNA重组技术,2000年被重新提出用来表达基于系统生物学的遗传工程。
21世纪是系统生物工程的世纪,颠覆计算机、纳米、生物和医药技术等领域的生物工业革命,包括医药与制造工业革命,将全方位形成未来材料、能源与信息的产业。采用系统科学和计算技术,进行细胞信号传导路径与基因调控网络系统的人工设计,全基因、基因链与细胞系的计算机辅助设计,从而可以改变生命系统的功能,一方面是次生代谢产物、蛋白质表达、细胞发育程序的生物制药,另一方面是细胞特异性识别功能、DNA遗传程序运算、生物分子器件的生物机器。
采用合成生物学(synthetic biology)与系统生物技术,建立研发与人类疾病的基因分析、天然药物筛选的技术产品、专家系统以及次生代谢链转基因技术,为中医药现代化提供研发的技术服务平台、规模化生产的技术转让或生产的现实可行性。从原理和技术解决传统中医药机理、经验配方的科学理论依据,开展实验操作规范与规模化分析,进行载体构建、基因片段设计和转基因技术服务、试剂盒开发等。

一、合成生物学 - 新一代转基因生物技术

21世纪,采用整合、综合方法与技术的系统(图式)遗传学的发展,细胞系发生的信号传导网络、基因表达调控的系统生物技术,为生物医药的应用开发提供了基础,以医疗、健康卫生为目标,以农业、生物资源为依托,以农业、医药技术生物工业开发为产业,建立系统遗传学与合成生物学技术平台,核心开发计算机辅助设计与转基因生物技术系统:1)、转基因生物反应器;2)、信号传导药物筛选;3)、功能基因克隆技术;4)合成生物传感器等几方面的研发与服务。
系统遗传学概念,定义为采用系统方法研究多基因相互作用、细胞发生动力学与复杂生物系统的结构 - 图式(源自格式达心理学)形成,系统分析细胞信号传导、基因差异表达系统调控的细胞病理学与分子药理学。细胞周期节律、细胞命运决定和细胞分裂与再生、分化、调亡,以及细胞突变、细胞系定位图谱,决定了细胞与生物体的形态发生。生物系统建模、转基因生物与干细胞技术,开辟了生物反应器、生物分子计算、天然药物筛选的新路径,为肿瘤、衰老、心血管、精神和遗传疾病的发生机理与临床治疗提供了新的理论方法和技术途径。
生物系统的基因组及生物体发生演变是宇宙中自然形成的有机体机器,从基因程序的运行到大脑网络的社会,产生了文化体系与人工机器系统,生物细胞与细胞机器形态是生物系统与人工机器系统的全息单元,自组织化构成有机体与机器计算机的自然与人工诱导进化过程。20世纪诞生了大肠杆菌的DNA质粒重组、细胞杂交的单克隆抗体、转基因生物,以及DNA合成、测序与芯片等技术。基因组计划的完成,生物信息技术的发展,细胞信号传导的研究,导致了计算机技术与生物科技的整合趋势。合成生物学最早于1980年为德国Barbara Hobom提出来表述DNA重组技术,2000年又由Eric Kool在美国化学学会年会上重新提出。合成生物学 - 基于系统生物学的遗传工程,实验、计算、系统、工程研究与应用,包括生物仿生化学、重新设计生物或人工生物系统的研究,开创了多基因人工合成与转移的遗传工程。
国际领先的系统生物技术、系统医药技术及其试剂、仪器等技术系统开发,为广大的中国药物资源种植业、制药业提供原创性上游新型技术支撑,开创规模化天然药物筛选与新型生物药物分子发现,开发药用蛋白质转基因生物反应器、次生代谢工程合成生物学的制药以及分子元件生物传感器等产业。研发技术包括:一)、生物医药实验室与企业规模化基因克隆与分析的试剂盒和仪器;二)、医疗系统对人类疾病、药物机理的基因克隆与分析技术研发;三)、生物技术与医药实验室的基因克隆与表达载体、试剂盒开发;四)、制药、种植业的天然药物分子基因分析与规模化筛选天然药物的开发;五)、制药业与养殖业的转基因生物反应器与转基因及疾病基因技术等。

二、合成生物技术原理与方法

21世纪伊始,整个高科技产业将面向系统生物工程与生物物理工业转型。DNA合成与测序、多肽合成与蛋白质测序,以及基因、蛋白质芯片等基因生物技术和仪器带来了基因组计划的巨大成果,从细胞信号传导、基因表达调控开创的系统生物技术,又将带来生物医药一场合成生物系统新技术与新产业革命。引进国际最先进的系统生物工程、合成生物技术与方法,开发中医药资源、筛选天然药物和发展生物反应器药物农场,将带来前所未有的机遇和挑战。一是面向生物、医药生物技术的系统生物学的技术系统开发,二是面向生物、医药生物工程的合成生物学的制药产业应用。

1)、功能基因规模克隆技术

采用图式遗传学的原理,对功能基因系统化、规模化筛选、克隆,发展差异显示技术的第3代技术方法,成为面对科研、产业生物技术服务的核心新技术。规模化分析、克隆与分离功能基因的常规技术,目前主要有基因芯片技术和国外正在研发的纳米芯片技术、mRNA差异显示(DD)技术和荧光定量PCR技术等,但现有生物技术在功能基因克隆上存在很大的技术缺陷。荧光定量PCR技术可以比较精确鉴定基因表达,但缺乏大规模化多基因比较的分析。芯片技术可以大规模化分析基因表达,但缺乏克隆和分离新基因的功能。差异显示技术可以规模化进行差异表达基因分离和克隆,但重复分离相同基因片段和假阳性太高。针对以上技术,采用基因组生物技术和计算机技术,以图式遗传学原理和方法进行综合、系统化改造,开发新型基因克隆、分析新技术系统和设备,弥补基因芯片技术和荧光定量PCR技术的不足而取代现有mRNA差异显示技术,将成为分子生物学实验室的常规技术和装备。

2)、天然药物系统筛选技术

采用规模化、系统化建立人类病理细胞系、天然生药细胞系,进行中医药配方、天然药物分子成份的规模化筛选、基因技术分析,中间体天然分子提炼或制药厂生产终端药物分子。系统(图式)遗传学和系统、合成生物技术,采用信号传导路径、基因表达系统分析,从原理和技术解决传统中医药机理、经验配方的科学理论依据和可实验操纵规范化。1997-2006年在以色列、德国、英国从事细胞信号传导、基因表达系统分析的规模化基因芯片、蛋白质组学技术和细胞突变与药物筛选研究,掌握了整套技术方法系统,可以建立系统化、规模化从中药资源中筛选药物功能分子与配伍方法,从而规模化分析人类疾病的细胞信号传导与基因系统差异表达与药物处理开发而筛选新型药物系统。

3)、转基因生物反应器技术

1993年英国罗斯林研究所Sang博士研究禽类蛋黄表达系统,在鸡蛋的蛋黄里表达了外源蛋白质,由于蛋黄蛋白质是在肝脏细胞表达的蛋白质,而且含量不高;因此,1994年曾(杰)邦哲国际首创转基因禽类输卵管生物反应器(oviduct bioreactor)的概念与方案(Glodegg Plan),最早开展采用蛋清蛋白质基因侧翼序列表达外源药用蛋白质的方法与技术研发,1996年第1届国际转基因学术研讨会期间,曾(杰)邦哲与美国Avigenics公司和Georgia大学R.Ivarie教授探讨合作研发,2003年Science发表评述Gloden Egg的文章。目前,国际上已有十多家公司以输卵管生物反应器作为拳头开发产品,约2003年英国罗斯林研究所也创建了公司,并由Sang博士主持研究课题,从而转向了输卵管生物反应器。输卵管生物反应器将称为继哺乳动物乳腺生物反应器后最具发展前景的动物生物反应器;但是,仍然存在研究路线的技术瓶颈,发展新的研究方案和特异性转基因高效表达技术可以得到突破。
禽蛋是最好的天然生物反应器容器,禽蛋蛋清蛋白质成份比较单纯、含量高。输卵管生物反应器采用转基因技术、禽蛋蛋清蛋白质基因表态调控序列将内源蛋白质表达转换成外源药用蛋白质的表达。特异性基因表达、定点整合、高效表达转基因技术是生物反应器的技术瓶颈,采用新的原理、方法、路径,将彻底改变转基因技术的现状,以及可以进行转基因技术服务、载体构建和基因片段、试剂盒的生产。

4)、合成生物系统设计技术

合成生物学的概念1980年被提出来表述DNA重组技术,遗传工程从大肠杆菌生产人胰岛素、细胞工程到转基因植物、动物生物反应器,发展了规模化生产药用蛋白质,干细胞技术、克隆动物技术的发展开启了再生医学的前景,DNA纳米计算机技术又带来了未来的分子计算机原型,当基因组技术的飞速发展、生物信息和生物计算方法的进展,以系统科学和计算机原理直接应用于基因设计、基因网络设计与基因程序重编而带来了基于系统生物学的遗传工程,从根本上改变了以上以往的学科领域,使得次生代谢产物可以系统转基因网络而规模化生产,也可以使细胞分化重新程序化,还可以是细胞成为具有计算功能的生物计算机,90年代在中科院微生物研究所基因工程技术中心 –中国最早引进DNA合成、测序与全基因设计与载体构建等软件系统,采用这套方法系统已经应用于合成生物学技术人工设计生命系统的研究开发。

三、农业、医药与工业生物技术的整合

据统计,全球生物技术产业每5年翻一番,是世界经济增长的10倍。中国有丰富的生物和中医药资源,比如,10%的全球生物遗传资源,56个民族的遗传资源,占世界第1位的30万余种农作物种质资讯。开展动植物、人类疾病的基因分析与克隆,天然药物筛选的规模化、系统化、程序化开发,以及信息库数据平台,将带来巨大的经济社会价值。中医药宝库,为肿瘤、衰老、心脑血管、精神和遗传等疾病的研究、天然药物筛选、转基因动物反应器的开发,采用基因生物技术和计算生物技术开发医药资源,基因克隆、药物筛选的新技术和新型生物反应器,提供了广阔的技术经济发展前景。
西方等发达国起点较早,技术和经济实力雄厚;但是,以传统医药、农业现代化为目标,在中国开展全新的系统生物工程规模化研发和产业化有着巨大的前景。国内规模化基因组、蛋白质组、代谢组学的系统生物技术跟踪国际发展,中医药基因生物技术的研究开发在国内刚刚起步。国际上的基因分子生物技术、仪器、软件和生物信息技术等已经全面渗透到生物医药、农业、制药的各个领域,并在二十一世纪初开始发展系统、合成生物技术;然而,国外缺乏中国的生物资源、中医药资源、疾病模型资源,也缺乏对中医药的深入了解。
国内国际地方病、遗传病和肿瘤等疾病,在疾病机理和药物筛选、治疗上,有赖于现代生物、医药技术的研究方法与策略。整个中医药的基因生物技术、计算生物技术的现代化规模化开发在起步阶段,还面向产业化的研究发展平台也还未见开展起来。系统生物工程、图式遗传学等原理、方法和技术体系,开辟了中、西医药汇通的理论和技术可操作性,将带来整个中、西医药发展的一场技术和产业革命。借助现代分子生物技术、计算机系统技术,带动传统产业高科技现代化转型,将是中国经济发展的重要方向。
21世纪是系统生物科学与工程的世纪,个体生物科学、分子生物科学发展到了系统生物科学,生物工程经历了遗传育种、人工诱变到基因工程、转基因动物的发展,而又进入合成生物学、人工生物系统的时代。计算机科学、纳米科学的发展走向与系统生物科学的整合,系统生物技术是新一代生物技术,将突破传统生物工程产业发展的转基因技术瓶颈。合成生物学(系统生物学的工程应用),颠覆以往的生物工程技术、医药技术、基因治疗、纳米技术、计算机科学乃至微电子技术等领域的概念与方法,将导致生物医药与工业的科技与产业革命。
生物技术与计算机技术,从相对独立的发展到软件、硬件相互整合的系统生物工程[4-5]。由基因组程序化控制的生物发生演变系统,是最复杂与完美的微观生物分子构成的纳米智能机器,系统生物学与合成生物学的发展提供了医药与工程理论和技术的可操作性。生物计算机与人工生物体是合成生物学与系统生物工程研究开发的主体方向,人类从矿物资源的开发到生物资源的开发,进入了生物材料、能源与信息产业的发展时期。

参考文献:
1). 曾(杰)邦哲,生物技术通报,2007,(1):1-4,27.
2). BJ Zeng, Genetic mechanism of biosystem patterns – non-linear cell dynamics, XX International Congress on Genetics, July 12-17, 2008, Berlin, Germany.
3). BJ Zeng, Structurity – pan-evolution theory of biosystems, The XXII World Congress on Philosophy, July 30-Aug. 5, 2008, Seoul, Korea.
4). Andrianantoandro E., Basu S., Karig DK.,Weiss R., Mol Syst Biol. 2006;2:2006.0028. Epub 2006 May 16.
5). Serrano L., Mol Syst Biol. 2007;3:158. Epub 2007 Dec 18.
(07/2008)

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