SYNTHETIC BIOSYSTEMS: BIOREACTOR AND BIO-COMPUTER

 

Bangzhe(Jie) Zeng

Benjoe Institute of System Biological Engineering, Changzhou 213022, China

 

 

五、合成生物技术

 

    生物工程经历了遗传育种、人工诱变到基因工程、转基因动物的发展,又进入合成生物学、人工生物系统的时代。合成生物学的概念1980年德国Hobom B.首创用来表述DNA重组技术,2000美国Kool E.重新提出并用来表述基于系统生物学的遗传工程[9]合成生物学定义为系统生物学的遗传工程,基因与神经相互调控的细胞信号传导与基因调控的计算机辅助设计与转基因系统生物技术。系统科学、纳米科学的发展走向与生物科学、医药科学的整合,合成生物学,颠覆以往的生物工程、医药技术、纳米技术、计算机科学乃至微电子技术等领域的概念与方法,生物系统的研究与开发,将形成新一代生物技术与经济。一是生物资源开发,涉及药用基因、药用分子的发现与基因克隆与表达技术;二是生物医药开发,涉及生物分子、基因诊断与分子、细胞生物传感器,以及转基因生物表达系统、次生代谢酶的改造等。

    合成生物学 - 基于系统生物学的遗传工程,实验、计算、系统、工程研究与应用,包括生物仿生(J.E.Steele,1960提出Bionics概念)化学、重新设计生物或人工生物系统的研究,开创了多基因人工合成与转移的遗传工程。合成生物学的概念,定义为基于系统生物学的应用,研究生物系统的基因、蛋白质与基因调控网络、信号传导路径,以及代谢链、基因组、细胞结构的人工设计、综合集成的系统遗传工程。生物系统的基因组及生物体发生演变是宇宙中自然形成的有机体机器,从基因程序的运行到大脑网络的社会,产生了文化体系与人工机器系统,生物细胞与细胞机器形态是生物系统与人工机器系统的全息单元,自组织化构成有机体与机器计算机的自然与人工诱导进化过程。

 

1)、计算机辅助设计技术

    遗传工程从大肠杆菌生产人胰岛素、细胞工程到转基因植物、动物生物反应器,发展了规模化生产药用蛋白质,干细胞技术、克隆动物技术的发展开启了再生医学的前景,DNA纳米计算机技术又带来了未来的分子计算机原型,当基因组技术的飞速发展、生物信息和生物计算方法的进展,以系统科学和计算机原理直接应用于基因设计、基因网络设计与基因程序重编而带来了基于系统生物学的遗传工程,从根本上改变了以上以往的学科领域,使得次生代谢产物可以系统转基因网络而规模化生产,也可以使细胞分化重新程序化,还可以是细胞成为具有计算功能的生物计算机,上世纪80-90年代中科院微生物研究所基因工程技术中心中国最早引进DNA合成、测序与全基因设计与载体构建等软件系统,采用这套方法系统已经应用于合成生物学技术人工设计生命系统的研究开发。

 

2)、转基因系统生物技术

    生物系统建模、转基因生物与干细胞技术,开辟了生物反应器、生物分子计算、天然药物筛选的新路径,为肿瘤、衰老、心血管、精神和遗传疾病的发生机理与临床治疗提供了新的理论方法和技术途径。转基因生物反应器开发,包括乳腺、输卵管生物反应器,以及固定化核糖体技术、次生代谢链相关酶的转基因与表达等生物反应器开发,一方面应用于生产工业用生物分子材料,比如,改造蚕丝、苎麻等生物高分子蛋白结构用于纺织业,以及染料化工用有机分子性能,另一方面是蛋白质类和次生药物分子的规模化表达等。

 

六、系统生物工程

 

    生物工程从细胞杂交的单克隆抗体、DNA质粒重组、转基因生物技术、动物克隆技术发展到系统生物技术的规模化组学技术、合成生物技术基因网络设计技术,为天然药物的筛选与天然药物次生代谢工程开创了新的途径。具有药用价值的蛋白质基因的克隆、转基因表达,采用转基因生物反应器直接表达药用蛋白质,或采用相关酶的基因设计次生代谢反应链,可以开发天然药物分子的规模化工业生产。2003年美国J. Keasling成功在酵母细胞内构建次生代谢链与表达了天然药物分子箐篙素,实现次生代谢制药工程的微生物工业化生产。采用系统生物组学技术进行药物分子规模化筛选,克隆相关药用基因或反应链代谢酶的基因,通过计算机辅助设计蛋白质的结构与功能及代谢链、信号传导路径相关系列基因的结构,对基因链系统化转基因技术开发出各类生物反应器,禽类养殖场与转基因生物反应器,生药种植园与药物资源开发,为药物筛选与制药产业提供了新的一代生物技术图景。

 

1)、转基因生物反应器

 

    1993年英国罗斯林研究所Sang博士研究禽类蛋黄表达系统,在鸡蛋的蛋黄里表达了外源蛋白质,由于蛋黄蛋白质是在肝脏细胞表达的蛋白质,而且含量不高。19941995B.J.Zeng提出转基因禽类输卵管生物反应器(oviduct bioreactor)的概念与方案(Glodegg Plan),最早开展采用蛋清蛋白质基因侧翼序列表达外源药用蛋白质的方法与技术研发[10]。目前,国际上已有十多家公司以输卵管生物反应器作为拳头开发产品,约2003年英国罗斯林研究所也创建了公司,由Sang博士主持研究课题,转向了输卵管生物反应器开发。输卵管生物反应器将称为继哺乳动物乳腺生物反应器后最具发展前景的动物生物反应器;但是,仍然存在研究路线的技术瓶颈,发展新的研究方案和特异性转基因高效表达技术可以得到突破。

    禽蛋是最好的天然生物反应器容器,禽蛋蛋清蛋白质成份比较单纯、含量高。输卵管生物反应器采用转基因技术、禽蛋蛋清蛋白质基因表态调控序列将内源蛋白质表达转换成外源药用蛋白质的表达。特异性基因表达、定点整合、高效表达转基因技术是生物反应器的技术瓶颈,采用新的原理、方法、路径,将彻底改变转基因技术的现状,以及可以进行转基因技术服务、载体构建和基因片段、试剂盒的生产。

 

 

2)纳米生物计算机

 

    人类基因组计划的成功, DNA合成、测序、芯片与生物信息等技术的发展,细胞信号传导与基因调控的研究,形成了计算机与生物科技的整合趋势。采用生物分子设计计算机元件的观念起源于20世纪80年代的蛋白质分子制作计算机芯片,1994年美国加州大学L. Adleman在《Science》发表DNA计算机概念与试管内进行DNA运算的实验。次生代谢产物的生物分子,也可以改造与组装成电子元件,比如电阻、电容、放大器和门电路等,可以用于设计生物分子材料构成的计算机,在细胞内设计与改造基因调控网络、信号传导路径则可以设计另一种有机体概念的生物计算机。系统生物工程[11]技术是计算机技术与生物工程整合技术,包括机器制造的生物分子材料、分子元件生物传感器设计,以及应用生物系统原理计算机软件设计技术,还生物细胞内生物分子器件基因表达与调控网络的改造将导致人工设计生命系统,合成生物技术更主要注重于人工设计细胞的生物计算机概念。

    生物技术与计算机技术,从相对独立的发展到软件、硬件相互整合的系统生物工程,采用计算机辅助设计人工生命系统开发纳米生物计算机。由基因组程序化控制的生物发生演变系统,是最复杂与完美的微观生物分子构成的纳米智能机器,系统生物学与合成生物学的发展提供了医药与工程理论和技术的可操作性。生物发育与机体生理活动是基因组程序化表达与调控过程,基因到蛋白质的调控与信息编码是ATGC四进制,蛋白质编码区每3碱基对应1个氨基酸,一串氨基酸构成一个蛋白质功能域,系列蛋白质与基因网络形成细胞信号传导路径,人工设计特定功能的基因与蛋白质及其相互作用复合体系统。采用ATD-ATP能源转换系统、生物分子元件设计技术、生物系统原理人工设计具有生命机能活动的机器系统。整个生物界是细胞进化与细胞发育的发生演变过程,细胞的结构或构成是生物系统功能活动的根本,细胞的生物高分子成分主要是核酸、蛋白质、脂类和多糖,细胞内所有有机分子都是由酶催化的代谢反应产物,还行使细胞功能活动的蛋白质、酶由基因编码;因此,设计人工细胞的关键是基因、基因群的设计,以及细胞仿生学与细胞计算机模型[1,12]的建立。

    人类规模化与系统化改造与设计生物系统,必将带来一系列伦理与生态问题,避免人工生物体与自然生物体的混杂,可以制造具有人为目的性的纳米生物机器,并采用不育系防止人工生命系统扩散到自然生态圈,可以采用人工设计非繁殖生物体的方式。生物计算机与人工生物体是系统生物工程研究开发的主体方向,合成生物系统以转基因生物反应器和纳米生物计算机的开发为核心,整合了人工智能、基因技术、计算机科学、纳米科学、有机化学、微电子技术等领域。采用合成生物技术进行细胞内基因调控与信号传导网络,以及细胞膜与细胞器膜乃至核糖体、细胞与细胞间相互通讯模式的人工设计、基因转移、系统集成等开发纳米生物计算机,为微型医疗手术、药物在体靶向运输、人工操纵细胞及生物体行为活动,提供了巨大的高科技经济发展远景。

 

 

参考文献

 

[1] Zeng B.J. Automatic cell, the bio-computer, Genobrain Biosystem Network of the associates for biosystem science and engineering 1999-2008, 2002.

[2] ZengB.J. Structurity – pan-evolution theory of biosystems, XXII World Congress of Philosophy, Seoul July 30-Aug. 5, 2008.

[3] 曾(杰)邦哲. 结构论 泛进化论, 邦哲论文专辑, 湖南长沙, 19945.

[4] Sieberts S.K.& Schadt E.E.,Mamm. Genome 18:389-401, 2007.(Moving toward a system genetics)

[5] Churchill, GA., Physiol. Genomics 31:174-175, 2007.(Recombinant inbred strain panels: a tool for systems genetics) .

[6] Kadarmideen H.N.,von Rohr P., Janss L.L.G.,Mamm. Genome Vol.17. No.6:548-564, 2006.(From genetical genomics to systems genetics: potential applications in quantitative genomics and animal breeding).

[7] Morahan G., Williams RW., Systems Genetics: The Next Generation in Genetics Research? Novartis Foundation Symposium 281 – Decoding the Genomic Control of Immune Reactions, Bock G., Goode J. Eds. Novartis Foundation, 2007.

[8] Zeng BJ. Genetic mechanism of biosystem patterning - the non-linear cell dynamics, XX International Congress of Genetics, Berlin July 12-17, 2008.

[9] Benner S. A. & Sismou A. M. Synthetic biology, Nature Rev. Genet. 2005, 7:533-543.

[10] Zeng B.J.1995. Transgenic avian used as oviduct bioreactorInternational Exhibition and Symposium on Biotechnology and Pharmaceutical Industries, Shanghai, China, July 15-20.

[11] Endy D., On a system for engineering biology, Genetics meets Systems Biology: Theory and Practice,Paris, 13-15 Nov. 2006.

[12] Zeng BJ. 1Synthetic biology and transgenic systems biotechnology, 2Synthetic biosystems – systems genetic engineering and artificial design organisms, The 13th International Biotechnology Symposium and Exhibition, China, Oct. 12-17, 2008.

 

作者简介:曾(杰)邦哲(1963-),男,常州邦哲系统生物工程研究所,执行董事兼CEO

 

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Structurity Bulletin, Oct. 28, 2008 结构论通报》,20081028日)

 

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