SYNTHETIC BIOSYSTEMS: BIOREACTOR AND BIO-COMPUTER

 

Bangzhe(Jie) Zeng

Benjoe Institute of System Bio-Engineering, Changzhou 213022, China

 

 

一、生物系统进化论

 

    21世纪是系统生物科学与工程的世纪。1999年,B.J.Zeng在德国建立第一家系统生物科学与工程网,并筹建世界系统生物科学与工程联合会[1]2000年美国L.Hood建立第一家系统生物学研究所,2003美国J.Keasling在贝克利大学建立第一家合成生物学系。系统与合成生物技术的发展席卷全球,采用整合、综合方法与技术的系统遗传学、合成生物学的发展,细胞系发生的信号传导网络、基因表达调控的人工设计生命系统的系统生物工程产业化。20076月英国皇家工程院生物工程、生物医学工程学部主席R.I. Kitney院士称:系统生物学与合成生物偶合将产生第三次产业革命。经历机械工业、电气工业,矿物资源的消耗,人类从矿物资源的开发到生物资源的开发,将形成生物工业的生物材料、生物能源、生物机器的产业经济发展时期,也就是生物医药与制造工业的产业革命

    微电子技术、有机化工与基因工程、医疗仪器的产业发展,在中国经历了:1)代理销售与技术服务;2)医药或软件等外包服务;3)委托生产或开发国外同类产品。从原料资源生产、加工提炼到生物技术、医药外包服务,进入了新的历史时期,一个方面是传统产品制造与销售市场已经饱和,另一方面传统技术开发与服务产业也已经普及。电脑网络、IT技术及应用软件技术成为了普及型技术,进入了大众普及、网络媒体、艺术设计与服务产业时代;因此,必须依赖于高新技术与新型产业带动新的经济发展。

    从电磁波理论到波粒互补原理、布里源的负熵理论到申农的通讯信息理论、能量守恒理论到生物进化论,探索物质形态、轨迹、结构与运动、流动、动力的相互转换关系及发生演变。发育与进化过程是能量耗散与自组织化度的增长过程,生物体的节律、时钟调控与结构、图式的形态发生理论,形成物理科学、能源科学的动力学模式向生物科学、信息科学的结构论模式衔接。后基因组时代的开始、生物信息技术的发展,从有机合成到合成生物技术,开创了新局面,也就是从软件到硬件的计算机科学与生命科学理论与技术整合,开展生命系统人工设计或人工诱导进化。1994年《结构论》探讨生物系统的自组织信息系统观、系统分层次化的系统界定方法与结构逻辑,为生物系统的人工进化与设计提供生物逻辑学(Bio-Logic)基础,阐述了综合(synthetic)、系统医药学与系统心理学、系统生物工程与系统(结构)遗传学等概念[2,3]从中、西医学比较研究,阐述生物体消化、呼吸、泌尿与循环代谢系统的机能稳态与基因与神经双向调控的发育协变模型,发现节律稳态与发生协变的机能结构模型[2,3]构成基本的藏象与经络的理论基础;因而,从生物系统发生的神经、内分泌系统与基因、蛋白质系统的相互关系探讨,进入细胞信号传导与基因表达调控的理论 系统遗传学与应用 合成生物学的研究,将导致未来的转基因生物反应器与纳米生物计算机的产业化。

 

二、实验与系统遗传学

 

    在医疗化学实验方法的建立中诞生了实验科学,还中、西医学的汇通导致综合、系统方法与系统心理学的形成[3]系统与合成生物技术的发展席卷全球,采用整合、综合方法与技术的系统遗传学、合成生物学的发展,细胞系发生的信号传导网络、基因表达调控的人工设计生命系统的转基因生物反应器与纳米生物计算机的工程产业化。

    人类对生物的遗传育种、基因表达调控与基因组计划的发展,建立了染色体基因图谱分析的细胞遗传学、基因表达调控的分子遗传学,而发展到基因组程序与细胞发生动力学的系统遗传学时代。系统遗传学[4-7],采用系统方法研究多基因相互作用、细胞发生动力学与复杂生物系统的结构 - 图式形成,系统分析细胞信号传导、基因差异表达系统调控的细胞病理学与分子药理学。系统遗传学的概念,定义为生物系统基因组与生物体的基因型-表达型复杂系统结构­、图式发生的细胞信号传达、基因调控网络的非线性系统动力学研究。细胞周期节律、细胞命运决定和细胞分裂与再生、分化、调亡,以及细胞突变、细胞系定位图谱,决定了细胞与生物体的形态发生。细胞内外通讯系统信号传导、基因表达与调控,构成独立细胞功能活动、生物发育和组织器官生理活动。病理相关基因及信号传导路径相关基因的功能分析与基因克隆,以及天然药物次生代谢成份与人类、动物细胞内次生代谢反应过程的生物分子代谢相互关系,构成细胞病理与分子药理分析的重要内容。

 

三、系统生物技术

 

    采用信号传导与基因表达调控的系统生物技术:一、分析人类、动物机体的病理与药效过程,基因突变、基因表达到蛋白功能、代谢调控及其相互调控的信号传导路径的异常,可以采用系统生物技术,分析与克隆相关疾病发生过程的基因。分析药物分子作用的靶向分子及其相互作用机理,并进可开展相关的活性药物分子筛选及其代谢途径相关酶的基因克隆。二、分析天然药物、植物细胞内次生代谢生化反应过程相关基因克隆。开发基因诊断与药物筛选技术,系统生物技术试剂盒与设备开发,天然药物分子筛选及提炼与制药产业。

 

1)、功能基因克隆技术

    采用系统遗传学的原理,对功能基因系统化、规模化筛选、克隆,发展差异显示技术的第3代技术方法 序列标志片段显示(STFD)技术[18],成为面对科研、产业生物技术服务的核心新技术。规模化分析、克隆与分离功能基因的常规技术,目前主要有基因芯片技术和国外正在研发的纳米芯片技术、mRNA差异显示(DD)技术和荧光定量PCR技术等,但现有生物技术在功能基因克隆上存在很大的技术缺陷。荧光定量PCR技术可以比较精确鉴定基因表达,但缺乏大规模化多基因比较的分析。芯片技术可以大规模化分析基因表达,但缺乏克隆和分离新基因的功能。差异显示技术可以规模化进行差异表达基因分离和克隆,但重复分离相同基因片段和假阳性太高。针对以上技术,采用基因组生物技术和计算机技术,以系统(结构­-图式)遗传学原理和方法进行综合、系统化改造,开发新型基因克隆、分析新技术系统和设备,弥补基因芯片技术和荧光定量PCR技术的不足而取代现有mRNA差异显示技术,将成为分子生物学实验室的常规技术和装备。

 

2)、天然药物筛选技术

    采用规模化、系统化建立人类病理细胞系、天然生药细胞系,进行中医药配方、天然药物分子成份的规模化筛选、基因技术分析,中间体天然分子提炼或制药厂生产终端药物分子。系统遗传学和系统、合成生物技术,采用信号传导路径、基因表达系统分析,从原理和技术解决传统中医药机理、经验配方的科学理论依据与可实验操纵规范化。从细胞信号传导、基因表达系统分析的规模化基因芯片、蛋白质组学技术和细胞突变与药物筛选研究,建立活性细胞芯片、基因和蛋白质等芯片整套技术方法系统,可以建立系统化、规模化从中药资源中筛选药物功能分子与配伍方法,从而规模化分析人类疾病的细胞信号传导与基因系统差异表达与药物处理开发而筛选新型药物系统。

 

四、            系统医学与药物学

 

    生物资源的育种、中药原料的生产、中间体分子的提炼与生物工程表达活性药物分子,包括蛋白质类与次生代谢类生物分子的技术,化学或酶法合成与修饰化学分子,以及相应环节的生物医药技术与仪器设备的生产等,构成药物资源开发的经济产业链;因此,中医药研究、开发与生产的现代化技术,系统生物学与合成生物学的理论与技术发展,为突破现有生物医药理论与技术的瓶颈,尤其是药物分子的发现与规模化制造技术提供了广泛前景,中医药宝库的开发将带动新一轮经济的巨大发展。

    生命系统分子、细胞、器官与机体的生理活动与药理学的系统生物学分析与综合是系统医学与药物学研究的核心内容,也就是说系统医学与药物学是系统生物学的应用。人体生命活动涉及生物体内分子、细胞、器官之间的相互作用,机体与微观与宏观生态系统环境中的电磁辐射、化学分子、心理行为活动,以及病毒、细菌、寄生虫等其它生物系统等许多外界因素;因此,影响人体正常与异常生命活动是一个复杂生命系统与环境中其它物理、化学、生命等系统的相互作用动态过程,中医理论中的脏象理论、药物归经理论等是生命系统内相互活动与药物分子作用于生命系统不同部件的综合效应。从原料中药的复杂化学成份作用于细胞内不同的靶向生物分子,以及不同细胞、器官系统是中药配方的基本原理,包括两个方面,一是一种中药有复杂的多种分子成份,二是不同中药作用于不同的细胞、组织与器官,综合的功能调整达到治疗疾病的药效作用。遗传学从经典遗传学、分子遗传学发展到系统遗传学,对细胞病理学与分子药理学提供了更深入的探讨。细胞内基因表达调控、信号传导、代谢反应的复杂系统,在不同分子靶向上的药物分子作用机理的分析,其中包括药物分子作用于一般细胞基本生物分子、不同组织细胞的差异性基因表达与次生代谢分子的分析,细胞内、细胞之间相互通讯的信号传导过程的系统动力学分析,构成系统医学与药物学研究的关键内容,也是揭示中医药理论的切入点,采用系统科学原理、计算机科学方法、生物信息技术将为中医药的现代化,也为西医药未来的发展前景提供了切实可行的途径。

 

 

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Structurity Bulletin, Oct. 28, 2008 结构论通报》,200810月28日)

 

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